再生障碍性贫血（AA）主要是指骨髓干和（或）祖细胞和造血微环境受到生物、物理、化学等各类因素破坏，引起造血功能障碍，导致骨髓造血容量减少，代以非造血成分（如脂肪细胞），临床表现为全血细胞减少的一组综合征。
流行病学调查显示AA患者年龄呈双峰分布，早期高峰出现在15~25岁，晚期高峰出现在≥60岁。尽管年龄≥60岁的患者约占AA总数的1/3，但关于这一年龄段的治疗数据非常少。近年来，随着逐步进入老龄社会，老年AA的比例和绝对数量显著增加，但由于老年AA年龄大，合并症多，很大程度上影响治疗效果，使其成为临床实践中的一个棘手问题。
一、老年AA特点
大多数老年AA病例是特发性的，因为在≥60岁人群中极少发现遗传或病毒因素。患者性别比例也不同，40岁以下的AA大多数是男性，但60岁以上的AA一半以上是女性。从生物学角度来看，在老年患者中发现了更多可能与预后不良相关的突变，而年轻患者中细胞遗传学异常更为常见。
因此，对于这个年龄段AA，从全血细胞减少疾病的角度将AA与低增生骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）区分开来是非常必要的。
骨髓作为人体造血器官亦会随着年龄老化，当老年人罹患AA时，骨髓的脂肪化程度更为突出，骨髓造血机能减退更加明显，这亦使得老年AA发病多为重型AA（SAA）。由于很多老年AA合并高血压、糖尿病、冠心病以及其他慢性疾病，合并症多加大了治疗难度，很大程度上影响治疗效果，故而既往资料显示老年AA治疗疗效不佳，预后不良。
二、老年AA真实世界治疗现状
英国血液学标准委员会（BCSH）发布的指南推荐和中国再障专家共识提出抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢菌素A（CsA）是成人AA一线标准的免疫抑制治疗（IST）。
但对于年龄≥60岁的老年患者应权衡这种强化治疗的风险和获益，因为年龄越大，IST治疗的风险越高，总体生存率可能因耐受性不佳而变差。EBMT-SAA工作组的一项研究表明，随着年龄的增长，选择单药CsA治疗的趋势越来越明显。那么对于老年患者，单用CsA治疗效果如何呢？
Contejean等进行的多中心真实世界研究显示了老年AA治疗选择上的巨大差异。该研究纳入88例患者，平均年龄为68.5岁（60~89岁），男女比例约1∶1，其中57%为SAA或极重型AA（VSAA）。对所有患者一线治疗进行分析，33%为ATG联合CsA，14%为CsA，14%为雄激素，10%为艾曲波帕，9%为CsA联合雄激素或艾曲波帕，1%为异基因造血干细胞移植（AHSCT），19%为其他支持性治疗。治疗6个月时的有效率：ATG联合CsA为70%，CsA为35%，艾曲波帕为22%，雄激素为21%。不同治疗方案中ATG联合CsA治疗的有效率最高。
天津血液病研究所总结了16例年龄60岁的SAA，其中7例患者符合VSAA标准，身体状况均较好，无重大基础疾病。IST治疗6个月后的总体血液学反应率为56.3%，生存质量得到改善，其血液学反应率与国际报道相当。
Tjon等采用ATG联合CsA一线治疗老年AA的总有效率为70%，3年生存率为74%，疗效明显好于对照组，认为年龄本身并不是老年AA患者进行IST的限制因素。
三、老年AA接受IST面临的问题
多项随机研究表明ATG联合CsA治疗比单独使用任何一种药物的疗效更高。然而，大多数研究中，患者的平均年龄在20~30岁之间，并不能很好的代表老年患者。出于对ATG毒性或治疗耐受性差的考虑，实际上并没有将一线IST治疗很好地应用于老年AA。
因此对于老年AA既要考虑ATG治疗的相关毒性和风险，也应重视IST的疗效，尽可能在毒性和有效性之间寻求一种平衡，这也是老年AA进行IST所面临的一个重要问题。
四、老年AA接受IST时注意事项
4.1做好克隆性监测对老年AA尤为重要
随着检测技术的提升，染色体和基因突变在老年AA中越来越多。一些老年AA常被误诊为低增生MDS，这就需要根据MICM检查相鉴别，辨别MDS的主要依据包括骨髓发育不良、原始细胞和特征性染色体等。
4.2进行疗效预测
目前的指南和共识提出与IST疗效好相关的预测指标有：
（1）年龄小，造血系统储备功能较好；
（2）病情较轻，重型而非极重型；
（3）网织红细胞绝对值25×/L且淋巴细胞绝对值1.0×/L，提示残留造血功能尚好，感染风险小；
（4）染色体：+8或del（13q）；
（5）存在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）克隆，小的PNH克隆提示存在免疫异常；
（6）端粒长度虽不能预测疗效，但长端粒组IST治疗后总体生存率较好；
（7）HLA-DRBl*与IST疗效相关；
（8）多数研究表明第2疗程ATG有效率在难治AA为35%，在复发AA为55%~60%。
除了上述提到的之外，另外还有研究者提出了其他预测指标，比如对重组人粒细胞集落刺激因子治疗的反应；T细胞亚群比例、数量和功能；NK细胞数量和活性；CsA迅速达到有效浓度；存在BCOR/BCORL1和PIGA突变克隆等。这些可预示IST疗效的指标大多与造血衰竭因素、免疫功能及残留造血有关，对于老年AA疗效预测也适用。
4.3正确体能评分，做好合并症处理
首先应该对老年AA进行体能及合并症状况评分，了解患者的总体耐受性。目前常用的ECOG、KPS体力状况评分及查尔森合并症指数评分就是对老年AA很好的评价方法。
感染性和出血性并发症、肾功能衰竭等是老年AA治疗中可能面临的挑战。加强感染防控的同时监测好CsA药物浓度，注意其毒副反应，及时调整剂量，对于老年患者IST的顺利进行十分重要。
五、老年AA治疗新方法的探索
5.1血小板生成素（TPO）受体激动剂
以艾曲波帕（Epag）为代表，这类药物的问世为AA的治疗提供了新的疗法，目前的TPO受体激动剂有艾曲波帕、罗米司亭、Doptelet、Mulpleta以及TPO注射液。
5.2异基因造血干细胞移植（AHSCT）
英国血液学标准委员会（BCSH）发布的指南推荐同胞全相合供者造血干细胞移植（MSDHSCT）作为年轻SAA患者的一线治疗选择。然而，对于老年患者即使使用同胞全相合供者，AHSCT也有非常高的风险以及治疗相关的死亡事件。事实上，老年SAA接受IST的患者中有30%~40%会复发，只有少数病例可能成为AHSCT的候选者。
当前多数中心对于≥60岁AA很少考虑AHSCT，因此，对于老年AA的移植治疗方式仍有很长的路要走。
5.3阿伦单抗（ALZ）
ALZ是一种人源化抗CD52单克隆抗体，由于其淋巴细胞毒性特性和免疫抑制作用，因此ALZ在SAA治疗中也有作用。美国国立卫生研究院的一项随机研究将ALZ用于难治或复发的SAA患者，其在复发患者中的有效率为65％，难治患者中的有效率为37％。故皮下注射ALZ对于老年SAA来讲亦可能是一种可行、有效、安全的ATG替代疗法。
5.4间充质干细胞（MSCs）
MSCs存在于骨髓非造血组织中，具有高度增殖、自我更新及多项分化潜能，对T淋巴细胞具有较强的免疫抑制作用。因此，MSCs对于骨髓造血机能减退更加明显的老年AA进行这种过继细胞疗法是相对安全、有效的。
5.5其他
其他免疫抑制治疗药物包括他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、抗IL-2R单抗（CD25）等，但效果均不明确。
老年AA目前的治疗选择差异非常大，且不完全基于客观选择标准，还需考虑表现状态或合并症。鉴于老年患者的自然生存期比年轻患者短，老年AA接受IST治疗的总体疗效和生存还是比较理想的。对于≥60岁的AA，ATG联合CsA仍然是首选治疗方法，ATG联合CsA疗效优于单药CsA或联合雄激素/Epag。年龄本身并不是老年AA使用ATG联合CsA治疗的限制因素，如果老年患者一般状态良好，且合并症指数评分较低，则可将此方案作为一线治疗方案；身体状态不佳或有严重合并症的患者，可予CsA单独或联合其他药物治疗。
文章来源：贾晋松.老年重型再生障碍性贫血的治疗[J].中国实用内科杂志,,v.40(09):16-20.
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