癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。约三分之一的癫痫病因不明，在老年人中发生率显著增加。虽然老年痴呆患者中癫痫的发生率很高，但尚不清楚病因不明的迟发性癫痫（LOSU）是否有发展痴呆的风险。
近年来，对阿尔兹海默病（AD）生物标志物的研究表明，β-淀粉样蛋白（Aβ）的积聚在临床症状出现前几十年就已出现。在年的一项研究中，LOSU患者的脑脊液中Aβ1-42浓度与阿尔兹海默病患者相似。痴呆相关的神经病理改变如Aβ积聚，在一些患者中引起癫痫发作，早于痴呆症状的出现。
有关癫痫疾病与痴呆的研究较少，且大多为小样本。为了进一步探讨LOSU与痴呆的关系，加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员假设，LOSU的诊断可作为前驱症状或是危险因素，可用来识别今后发生痴呆的高危个体，从美国退伍军人健康管理局（VHA）数据库中提取出名55岁以上的退役老兵的资料，根据随访结果对上述假设进行验证，研究结果发表在最近的JAMANeurology上。
主要研究结果
在剔除无随访信息、患有能引起癫痫发作的疾病和入组前存在多次癫痫发作史的样本后，共人纳入分析。
随访期间，共有名（0.7%）退役老兵发生LOSU。从纳入到发生LOSU的平均时间为2.2±1.6年。发生LOSU的受试者更年轻，黑人占比高，平均收入低，患合并症的比例高。
随访期间，有名纳入对象死亡（20.1%）；LOSU的退伍军人比未发生LOSU的退伍军人更容易死亡（/人[27.7%]vs/人[20.0%]；P0.）。
共有名退伍军人被诊断为痴呆，其中名（1.3%）有LOSU病史。从LOSU发生到诊断痴呆的平均（SD）随访时间为6.1（2.9）年。
与没有LOSU的退伍军人相比，患有LOSU的退伍军人未经校正的痴呆风险几乎是前者的2倍（HR1.99，95%CI1.71-2.32）。对人口统计学资料和合并疾病进行校正后，LOSU与痴呆风险的相关性仍然显著（aHR，1.95；95%CI，1.67-2.27）。额外对抑郁和创伤性脑损伤校正后，LOSU与痴呆的关联仍然显著（aHR1.89；95%CI1.62-2.20）。
如何解释癫痫发作和痴呆之间的联系？
与以往研究不同，为了消除混杂因素，UCSF的研究团队排除了引起继发性癫痫原因，首次前瞻性地分析了LOSU与痴呆风险的相关性。癫痫发作和痴呆之间存在互为因果的复杂联系。
癫痫发作引起或加速神经变性
一些研究已经证明癫痫发作与痴呆的提早发作、亚急性恶化和快速进展有关。快速进行性痴呆，如克雅氏病，通常与认知能力下降期间或之前的癫痫发作有关。颞叶癫痫患者死后或手术切除颞叶的临床病理序列显示Aβ斑块和神经纤维缠结（AD的典型病理变化）的数量高于未发生癫痫者。
神经变性引起癫痫
也有证据支持癫痫继发于神经退行性病变。使用人类淀粉样前体蛋白（J20系）在小鼠上进行的家族性AD研究表明，Aβ脑沉积损害突触可塑性，引起异常的神经网络兴奋导致癫痫。突触重塑的个体差异可能解释了癫痫发作时相对于认知改变的影响。
遗传因素也在这一机制中发挥作用；AD患者的一级亲属和载脂蛋白ApoE4等位基因携带者在高通气性脑电图上均表现出高电压慢波和尖波，而大量研究表明携带ApoE4等位基因的个体患AD的风险显著增加，提示有AD发病风险的个体更易发生癫痫。
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